XEOMIN – MERZ

XEOMIN®

MERZ FARMACÊUTICA COMERCIAL LTDA.

PÓ LIOFILIZADO PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL

toxina botulínica A

100 U

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

XEOMIN®

toxina botulínica A

APRESENTAÇÃO

Pó Liofilizado para Solução Injetável Frasco ampola com 100 unidades. Cartucho com 1 frasco ampola.

VIA INTRAMUSCULAR OU INTRAGLANDULAR

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE*

*Verifique a seção de indicação

COMPOSIÇÃO

Cada frasco ampola contém:

toxina botulínica A (150 kDa), isenta de complexos proteicos*: 100 unidades**

Excipientes: sacarose e albumina humana.

*Neurotoxina botulínica do tipo A, purificada de culturas de Clostridium botulinum (cepa Hall).

**Uma unidade corresponde à dose letal média quando o produto reconstituído é injetado intraperitoneamente em ratos sob condições definidas.

Devido à diferença no teste, estas unidades são específicas para o XEOMIN® e não são intercambiáveis com outras preparações de toxinas botulínicas.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

XEOMIN® é destinado ao tratamento sintomático de:

• blefarospasmo,

• distonia cervical com componente rotacional predominante (torcicolo espasmódico) em adultos,

• espasticidade dos membros superiores em adultos

• sialorreia crônica causada por desordens neurológicas em pacientes adultos

• sialorreia crônica devido a perturbações neurológicas/ do neurodesenvolvimento em crianças e adolescentes com idade entre 2 e 17 anos e peso ≥ 12 kg

  XEOMIN® também está indicado para:

• a melhora temporária da aparência das linhas faciais hipercinéticas.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

ESTUDO COM XEOMIN® EM BLEFAROSPASMO

Foi realizado um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo cego com XEOMIN® e o produto de referência em 300 pacientes com idade entre 18 e 75 anos de idade, originados de 42 hospitais localizados na Europa e Israel1,23.

Foi concluído que os efeitos do produto XEOMIN® em blefarospasmo avaliados neste estudo multicêntrico demonstraram que os objetivos primários foram plenamente atingidos. Os resultados confirmam eficácia clínica e fun1cional no tratamento do blefarospasmo.

EFICÁCIA DO XEOMIN® NO TORCICOLO ESPASMÓDICO

O estudo da eficácia do XEOMIN® no tratamento do torcicolo espasmódico foi o maior estudo multicêntrico, duplo cego e randomizado realizado com toxina botulínica até o presente momento2,32. Foram recrutados 463 pacientes com idade entre 18 e 75 anos em 51 centros distribuídos pela Europa e Israel.

A avaliação clínica global feita pelos pacientes e médicos que acompanharam o tratamento foi considerada altamente positiva.

O produto XEOMIN®, que representa uma inovadora preparação de toxina botulínica A, demonstrou ser eficaz e bem tolerado no tratamento do torcicolo espasmódico.

EFICÁCIA DE XEOMIN® EM ESPASTICIDADE

Espasticidade após acidente vascular cerebral (AVC): Em um estudo clínico (duplo- cego, controlado por placebo, multicêntrico, número EudraCT 2005-003951-11) realizado em pacientes com espasticidade dos membros superiores após AVC, 148 pacientes foram randomizado2s para receber XEOMIN® (N=73) ou placebo (N=75), de acordo com as recomendações de dose para o tratamento inicial apresentadas na posologia da bula. Os participantes tinham um histórico de A3VC (≥ 6 meses desde o último episódio) e apresentavam espasticidade focal no pulso e nos dedos c4om um escore de ≥ 2 na Escala Ashworth para os flexores do pulso e dos dedos.5

Conforme determinação do parâmetro de eficácia primária (taxa de resposta dos 6flexores do pulso de acordo com a escala Ashworth na semana 4, resposta definida como melhora de pelo menos 1 ponto nos 4 ponto7s da escala Ashworth), os pacientes tratados com XEOMIN® (taxa de resposta: 68,5% ) tiveram uma probabilidade 3,97 vezes maior de res8posta em relação aos pacientes tratados com placebo (taxa de resposta9: 37,3%, 95% IC: 1,90-8,30; p <0,001, população ITT)4.10

Espasticidade de diversas etiologias: Em um estudo prospectivo, 11multicêntrico, randomizado, observador-cego, paralelo, a eficácia e a segurança de XEOMIN®, usando duas diluições diferentes (20 U/mL e 50 U/mL), foram avaliadas em pacientes com espasticidade dos membros superiores causada por diversas 12etiologias. Cento e noventa e dois pacientes adultos com espasticidade de membros superiores (com ou sem tra13tamento prévio) causada por AVC, lesão cerebral, paralisia cerebral ou esclerose múltipla participaram do estudo em 32 centros na 14Europa.151617

O objetivo primário do estudo foi demonstrar a eficácia do tratamento com XEOMIN18® na espasticidade de diversas etiologias em termos de análise de responsivos. A resposta foi definida como a redução d19e pelo menos um ponto na Escala de Avaliação de Incapacidade (EAI) para o alvo terapêutico primário desde o período basal até 204 semanas.

Uma resposta ao tratamento foi observada na semana 4 em 95 pacientes (57,6%; n=165) na avaliação PPS (per protocol set). A melhora foi verificada em 51 pacientes (63,0%) no grupo 20 U/mL e 44 pacientes (52,4%) no grupo 50 U/ml. A diferença na proporção de respostas entre os dois grupos de tratamento foi de 10,6% (95% CI -4,4, 24,9), mostrando a não inferioridade da diluição 20 U/ml em relação à diluição 50 U/mL5.2122

EFICÁCIA DE XEOMIN® NA SIALORREIA2324

O ensaio clínico duplo-cego de Fase III controlado por placebo16 envolveu25 um total de 184 pacientes que sofriam de sialorreia resultante de doença de Parkinso26n, parkinsonismo atípico, acidente vascular cerebral ou lesão cerebral pós-traumática há pelo menos três meses. Durante o período principal (MP), uma dose total fixa de XEOMIN® (10270 ou 75 unidades) ou placebo foi administrada intraglandularmente a uma proporção de dose definida de 3:2 nas glândulas salivares 28parótidas e submandibulares, re29spectivamente. A análise de confirmação das variáveis de eficácia co- primária (taxa de fluxo salivar não estimulada e 30escala de31 impressão global de mudança na semana 4 após a injeção) demonstrou melhorias estatisticamente significativas do grupo de t32ratamento de 100 unidades em comparação com o placebo. O grupo de tratamento de 75 unidades most33rou superioridade clin34icamente relevante em relação ao placebo, sem ser estatisticamente significativo na semana 4. Melhorias clinicamente relevantes nos parâmetr35os de eficácia nas semanas 8 e 12 após a injeção puderam ser mostradas em ambos os grupos de tratamento ativo e foram mantidas no último ponto de observação do período36 principal na semana 16.

173 pacientes tratados completaram o MP e participaram no primeiro ciclo do período de prolongamento (EP). O EP consistiu em três ciclos cegos para a dose, cada um com uma única sessão de tratamento (100 ou 75 unidades de dose total de XEOMIN®, com a mesma proporção de dose do MP) seguido por um período de observação de 16 semanas. 151 pacientes completaram o EP. Os resultados do EP confirmaram os achados do MP mostrando benefício contínuo do tratamento. O estudo também confirmou o perfil favorável de segurança e tolerabilidade do XEOMIN® nesta indicação; nenhuma questão ligada à segurança nova ou inesperada foi identificada.

Sialorreia crônica (crianças / adolescentes)

Em um ensaio clínico duplo-cego de Fase III controlado por placebo16, um total de 255 crianças e adolescentes (idade de 2 a 17 anos) com peso corporal (BW) de pelo menos 12 kg sofrendo de sialorreia crônica problemática associada a distúrbios neurológicos e / ou deficiência intelectual foram tratados. Durante o período principal (MP), 220 pacientes com idades entre 6 e 17 anos receberam tratamento com XEOMIN® até 75 U de acordo com a classe de BW, ou placebo. O tratamento foi administrado por via intraglandular com uma proporção de dose definida de 3:2 nas glândulas salivares parótidas e submandibulares, respectivamente. A análise de confirmação das variáveis de eficácia co-primária (taxa de fluxo salivar não estimulada e escala de impressão global de mudança na semana 4 após a injeção) demonstrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente relevantes do grupo XEOMIN® em comparação com o placebo. Para ambos os parâmetros de eficácia, diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento foram observadas até o final do MP na semana 16.

Todas as 35 crianças com idades entre 2 – 5 anos foram tratadas com XEOMIN® de acordo com a classe de BW e mostraram melhorias nas variáveis de eficácia investigadas semelhantes a aqueles observados no grupo de tratamento com XEOMIN® de 6 a 17 anos.

247 pacientes participaram do primeiro ciclo subsequente do período de extensão aberto (OLEX). O OLEX consistia em três ciclos, cada um com uma única sessão de tratamento seguida por um período de observação de 16 semanas. Todos os pacientes receberam XEOMIN® de acordo com o mesmo esquema de dosagem pré-determinado e a mesma proporção de dose usada no MP. 222 pacientes completaram o OLEX. Os resultados do OLEX confirmaram os achados do MP mostrando benefício contínuo do tratamento. O estudo também confirmou o perfil favorável de segurança e tolerabilidade de XEOMIN® na sialorreia crônica problemática em crianças e adolescentes com idade entre 2 e 17 anos. nenhuma questão ligada à segurança nova ou inesperada foi identificada.

EFICÁCIA DO XEOMIN® NAS LINHAS FACIAIS HIPERCINÉTICAS

Durante o desenvolvimento clínico de XEOMIN®, grandes estudos clínicos prospectivos, randomizados, duplo-cegos, controlados e multicêntricos foram realizados em adultos para o tratamento de linhas faciais hipercinéticas. Nesses estudos foram incluídos, no total, 1591 pacientes com linhas/ rugas glabelares e periorbitárias laterais.

Segundo as variáveis de eficácia mais utilizadas, os resultados globais mostram que os grupos tratados com XEOMIN® apresentaram taxa de resposta significativamente superior em todos os estudos comparativos com placebo. 6,7,8,9,10 Além disso, um estudo comparativo em linhas glabelares confirmou a não inferioridade de XEOMIN® em relação ao produto comparativo contendo o complexo de toxina botulínica A convencional (900 kDa), já demonstrada em estudos prévios para indicações neurológicas, e comprovou a sua eficácia, com taxa de resposta de até 96,4%.11

Além destes estudos, podemos citar também um estudo nacional, fase III, unicêntrico, que avaliou o uso de XEOMIN® para as rugas de expressão do terço superior da face, em 101 pacientes, com rugas de expressão de leves a graves, durante máxima contração muscular, nas regiões frontal, periorbital e glabelar. A avaliação de segurança foi realizada pela descrição de todos os eventos adversos relatados pelas pacientes ou pelos investigadores. A avaliação das rugas foi feita por três examinadores37 independentes, além das pacientes, e as pacientes responderam também a um questionário de Quali38dade de Vida em Dermatologia. XEOMIN® mostrou ser um tratamento efetivo e seguro para o tratamento das rugas de expressã39o do terço superior da face, com altas taxas de satisfação rela40tadas pelas pacientes. Houve um impacto positivo na qualidade de vida, medida pela melhora observada nas respostas ao questionário.124142

Outro estudo importante a ser citado é o Consenso sobre o uso de toxina botulínica43. Neste, foram publicadas orientações de consenso sobre as doses para uso da toxina em medicina estética. Foi feita a 44comparação entre as três toxinas aprovadas para uso estético nos Estados Unidos, entre elas o XEOMIN®. Foram padronizadas doses de aplicação em dif45erentes indicações para tratamento de linhas faciais do terço superior e inferior da face, comparando as doses necessárias para cada uma das três apresentações. Ou seja, além das regiões tradicion46ais de aplicação no terço superior da face, foram determinadas as doses para aplicação na região perioral, rugas de comissura oral, rugas do mento e do pescoço, entre out47ras. Foram citados os principais efeitos colaterais e complicações, bem como as boas práticas para minimizar a chance de ocorrerem estas intercorrências.13484950

Referência⁵¹ bibliográfica⁵²⁵³

 

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12. TALARICO S, VENTURA KARIN F, HASSUN KARIME M, MACE-DO FERNANDO S, PARADA MEIRE B, et al. Incobotulinumtoxin is Effective and Safe for Treating Expression Wrinkles in the Upper Third of the Face: A Phase III, Op⁷⁷en-Lab⁷⁸el Clinical Study. J Clin Exp Dermatol Res 2:134.2011.⁷⁹⁸⁰⁸¹

     

13. CARRUTHERS J, FOURNIER N, KERSCHER, M, RUIZ-AVILA, J, ALMEIDA, ART. The Convergence of Medicine and Neurotoxins: A Focus on Botulinum⁸² Toxin type A and Its Application in Aesthetic Medicine – A Global, Eviden⁸³ce-Based Botulinum Toxin Consensus Education Iniciative. Part II: Incorporating Botulinum T⁸⁴oxin into Aesthetic Clinical Practice. Dermatol Surg 2013; 39(3):510-25.^8586878889

     

14. WISSEL J, BENSMAIL D, FERREIRA JJ, MOLTENI F, SATKUNAM L, MORALEDA S, et al. Safety and efficacy of incobotulinumtoxinA doses up to 800 U in limb spasticity: the TOWER study. Neurology. 2017;88(1⁹⁰4):1321-1328.^91929394

     

15. KERSCHER M, Prospective, randomized⁹⁵, double-blind, placebo controlled, multicenter ⁹⁶study with an open-label extension period to investigate the efficacy and safety of NT 201 in the ⁹⁷combined treatment⁹⁸ of upper facial lines (horizontal forehead lines, glabellar frown lines, and lateral periorbital lines), protocol MRZ MRZ60201_3076_1 (EudraCT Number 2011-005887-20, data on file).

     

16. BLITZER A, Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel- group multicenter study, with an extension period of dose-blinded active treatment, to investigate the efficacy and safety of two doses levels of NT 201 in treating chronic troublesome sialorrhea in various neurological conditions, Protocol MRZ60201_3090_1 (EudraCT Number 2012-005539-10, data on f⁹⁹ile).¹⁰⁰

     

3. CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS¹⁰¹¹⁰²

 

Farmacod103inâmica104

A toxina botulínica A bloqueia a transmissão colinérgica na junção neuromuscular e nas glândulas salivares pela inibição da liberação de acetilcolina dos terminais nervosos105 colinérgicos periféricos.

Esta inibição ocorre de acordo com a seguinte sequência:

• cadeia pesada de neurotoxina ligando-se aos terminais nervosos colinérgicos

• internalização da neurotoxina dentro das vesículas no terminal nervoso

• translocação da cadeia leve da molécula de neurotoxina para o citosol do nervo terminal

• clivagem enzimática de SNAP25, a proteína alvo pré-sináptica essencial para a liberação de acetilcolina.

Os efeitos inibitórios da neurotoxina na liberação pré-sináptica de acetilcolina estão bem estabelecidos. Na glândula salivar, não está claro se também afeta diretamente as células pós-sinápticas. Após a administração de neurotoxina nas glândulas submandibulares de ratos, uma aquaporina na membrana da célula glandular é regulada para baixo, no entanto, isso também pode ser um efeito secundário da denervação funcional.

A recuperação completa da função da placa terminal / transmissão do impulso após a injeção intramuscular normalmente ocorre dentro de 3-4 meses, conforme os terminais nervosos brotam e se reconectam com a placa terminal motora e o mecanismo de liberação do neurotransmissor pré-sináptico torna-se funcional novamente.

Farmacocinética

a) Características gerais da substância ativa

Os estudos clássicos de cinética e distribuição não podem ser conduzidos com a toxina botulínica A, pois a substância ativa é aplicada em pequenas quantidades (picogramas por injeção) e ela se liga muito rapidamente e irreversivelmente aos terminais nervosos colinérgicos.

A toxina botulínica natural é um complexo de alto peso molecular que, além da neurotoxina (150 kDa), contém outras proteínas não tóxicas, como hemaglutininas e não hemaglutininas. Em contraste com os preparados convencionais de toxina botulínica A com complexo proteico, XEOMIN® contém neurotoxina pura (150 kDa), isento de complexos proteicos e, portanto, tem um baixo teor de proteína estranha. O conteúdo de proteínas estranhas administradas é considerado um dos fatores para o insucesso da terapia secundária.

b) Distribuição da substância ativa em pacientes

Estudos farmacocinéticos em humanos com XEOMIN® não foram realizados pelas razões detalhadas acima.

4. CONTRAINDICAÇÕES

• Hipersensibilidade a substância ativa toxina botulínica A ou a algum dos demais componentes de XEOMIN®.

• Distúrbio generalizado da atividade muscular (por exemplo: miastenia grave, síndrome Lambert-Eaton).

• Presença de infecção ou inflamação no local proposto da aplicação.106107108

  Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos. Verifique a idade indicada de acordo com o tratamento / indicação.109110111

5. ADVERTÊNCIAS E PRECA112UÇÕES113114

Antes de administrar XEOMIN®, o profissional de saúde deve se familiarizar com a anatomia do paciente 115e quaisquer alterações na anatomia devido a procedimentos cirúrgicos anteriores.116

Deve-se ter cuidado para garantir que XEOMIN® nã117o seja injetado em um vaso sanguíneo.

XEOMIN® deve ser usado com cautela:

• se houver distúrbios hemorrágicos de qualquer tipo

• em pacientes recebendo terapia anticoagulante ou outras substâncias em doses anticoagulantes.

  Efeitos indesejáveis podem ocorrer por quando há a aplicação de toxina botulínica A em locais incorretos, paralisando temporariamente grupos musculares próximos. Houve relatos de efeitos indesejáveis toxina para locais distantes do ponto da aplicação (veja item 9). Ao tratar indicações neurológicas alguns destes podem causar risco de morte e há relatos de morte.118

Reações de hipersensibilidade119

Foram notificadas reaç120ões de hipersensibilidade com produtos de neurotoxina botulínica. Se ocorrerem reações graves (por exemplo, reações anafiláticas) e / ou reações de hipersensibilidade imediata, a terapia médica apropriada deve ser instituída.

Propagação do Efeito Toxínico

Em alguns casos, o efeito da toxina botulínica pode afetar áreas do corpo distantes do local da injeção e pode causar sintomas de uma condição chamada botulismo. Ao tratar indicações neurológicas, algumas reações adversas podem ser fatais e tem havido notificações de morte.

Os pacientes tratados com doses terapêuticas podem apresentar fraqueza muscular excessiva.

Pacientes ou cuidadores devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se ocorrerem distúrbios da deglutição, fala ou respiratórios.

Disfagia foi relatada após a injeção em outros locais além da musculatura cervical.121

Doenças neuromusculares pré-existentes122

Pacientes com doenças neuromusculares podem apresentar risco aumentado de fraqueza muscular exces123siva, particularmente quando tratados por via intramuscular. O produto de toxina botulínica tipo A deve ser usado sob supervisão de um especialista nesses pacientes e só deve ser usado se o benefício do tratamento for considerado maior que o risco.

Geralmente, os pacientes com história de aspiração ou disfagia devem ser tratados com cautela.

Deve-se ter extremo cuidado ao tratar esses pacientes com distonia cervical.

O tratamento para indicações estéticas com XEOMIN® não é recomendado para pacientes com história de aspiração ou disfagia.

Indicações neurológicas:

Para o tratamento da distonia cervical e espasticidade do membro superior, XEOMIN® deve ser injetado com cuidado quando injetado em locais próximos a estruturas sensíveis, como a artéria carótida, ápices pulmonares e esôfago.

XEOMIN® contém albumina, um componente do sangue humano. Medidas padrão para evitar infecções com o uso de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humano incluem cuidadosa seleção de doadores, rastreamento de doações individuais e pool de plasma quanto a marcadores específicos de infecção e a inclusão de etapas efetivas de fabricação para a inativação/remoção de vírus. Apesar destas medidas, quando medicamentos fabricados a partir de sangue ou plasma humanos são administrados, não se pode excluir totalmente a possibilidade da transmissão de agentes infecciosos. Isso também se aplica para vírus não conhecidos ou recentemente surgidos e outros patógenos. Não há relatos de transmissões de vírus através de preparados de albumina que tenham sido produzidos conforme as especificações da Farmacopeia Europeia por processos estabelecidos.

Formação de anticorpos

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. Doses muito frequentes podem aumentar o risco de formação de anticorpos, o que pode resultar em falha do tratamento, mesmo se o produto estiver sendo usado para tratar outras indicações.

Blefarospasmo

Devido ao efeito anticolinérgico da toxina botulínica A, XEOMIN® deve ser usado com cautela em pacientes para os quais há o risco de um glaucoma de ângulo estreito.124

Para prevenir um ectrópio, injeções nas regiões da pálpebra inferior devem ser evitadas, e qualquer defeito 125epitelial deve ser tratado ativamente. Para tanto, poderá ser necessário a utilização de colírios, pomadas, tampões cur126ativos macios ou o fechamento do olho com um tapa-olho ou similar.127128129130

As injeções perto do músculo levantador da pálpebra superior devem ser evitadas para re131duzir a ocorrência de ptose.132133134

A diplopia pode se desenvolver como resultado da difusão 135da neurotoxina botulínica do tipo A no músculo oblíquo inferior. Evitar injeções mediais na pálpebra inferior pode reduzir esta reação adversa.136137

Uma redução no piscar após138 a aplicação de XEOMIN® no músculo orbicular pode levar a exposição da córnea, defeitos epit139eliais prolongados e ulcerações da córnea, especialmente em pacientes com distúrbios do nervo cranial (nervo facial). Nos pacientes que já passaram por uma intervenção oftalmológica, a sensibilidade da córnea deve ser examinada cuidadosamente.

Nos tecidos macios da pálpebra, surgem facilmente equimoses. Suave pressão imediata no local da aplicação pode reduzir este risco.140

Torcicolo espasmódico141142143

Injeções de XEOMIN® para o tratamento do torcicolo espasmódico podem provocar disfagia leve a grave, com ris144co de aspiração e dispneia. Uma intervenção médica poderá ser necessária (por exemplo, sob forma de uma alimentação artificial através de sonda).145146

A disfagia pode durar até duas ou três semanas após a aplica147ção, mas já foi observado um caso de duração de até cinco meses. A limi148tação da dose injetada no músculo esternocleidomastoideo em menos de 100 unidades reduz a ocorrência de disfagia. Pacientes com massa muscular reduzida do pescoço ou pacientes que necessitam de injeções em ambos os lados do músculo esternocleidomastoideo estão sujeitos a um maior risco.

Espasticidade dos membros superiores em adultos

XEOMIN® como tratamento para a espasticidade focal tem sido estudado em associação com regimes de tratamento padrão usual, e não é pretendido como substituto para essas modalidades de tratamento. Não é provável que XEOM149IN® seja eficaz na melhora da amplitude de movimento de uma articulação afetada por uma contratura fixa.150151

Foram notificados novos casos de c152onvulsão ou crises recorrentes, principalmente em pacientes predispostos a sofrer estes eventos. A relação e153xata entre esses eventos e a aplicação de neurotoxina botulínica não foi estabelecida.154155156157

Sialorreia crônica (adultos / crianças / a158dolescentes)159160161

Em casos de sialorr162eia induzida por medicamento (por exemplo, por aripiprazol, clozapina, piridostigmina), em primeiro lugar, a possib163ilidade de substituição, redução ou mesmo cessação do medicamento indutor deve ser considerada antes de usar XEOMIN® para o tratamento de sialorreia.164

A eficácia e segurança de XEOMIN® em pacientes com sialorreia induzida por medicamento não foram investigadas.

Se ocorrerem casos de boca seca em associação com a administração de XEOMIN®, deverá ser considerada a redução da dose.

Recomenda-se uma visita ao dentista no início do tratamento. O dentista deve ser informado sobre o tratamento da sialorreia com XEOMIN® para poder decidir sobre as medidas adequadas para a profilaxia da cárie.165

Linhas faciais hipercinéticas166

Se os locais de injeção propostos estiverem marcados com uma 167caneta, o produto não deve ser injetado através das marcas da caneta; caso contrário, pode ocorrer um efeito de tatuagem permanente.168169

Para reduzir o risco de blefaroptose, as injeções perto do músculo levantador da pálpebra sup170erior e na porção cranial do músculo orbicular do olho devem ser evitadas. As injeções no músculo corrugador171 devem ser feitas na porção medial do músculo e na porção central do ventre do músculo pelo menos 1 cm acima da borda óssea da órbita do olho.

Injeções muito próximas ao músculo zigomático maior devem ser evitadas para prevenir a ptose labial.

Linhas horizontais da fronte: A paralisação das fibras musculares inferiores do músculo frontal com a injeção de XEOMIN® próximo à borda orbital deve ser evitada para reduzir o risco de ptose da sobrancelha.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

XEOMIN® tem pouca a moderada influência sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Devido à natureza da doença em tratamento, a capacidade de dirigir e operar máquinas pode estar reduzida. Devido à demora para o início, alguns dos efeitos do tratamento e/ou efeitos adversos de XEOMIN® podem também interferir com a capacidade para dirigir e para operar máquinas. Se ocorrer astenia, fraqueza muscular, transtornos da visão, cansaço, tonturas ou pálpebras caídas, os pacientes devem ser orientados a evitar dirigir ou realizar atividades potencialmente perigosas até que suas capacidades estejam plenamente restabelecidas.

Restrições a grupos de risco Gravidez

Categoria C. Não há dados suficientes disponíveis para a utilização de toxina botulínica A em grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para o ser humano não é conhecido. Por isso, XEOMIN® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se a toxina botulínica A é excretada no leite materno. Deste modo, a aplicação de XEOMIN® não é recomendada no período de amamentação.172173

Uso pediátrico174175

Relatos espontâneos de possível disseminação da toxina a locais distantes foram descritos como muito raros para outras preparações de toxina botulínica tipo A, em pacientes pediátricos com comorbid176ades, predominantemente, com parali177sia cerebral. Em geral, a dose utilizada nesses casos foi superior à recomendada para esses produtos.178 Houve relatos espont179âneos raros de morte às vezes associada à pneumonia por aspiração em crianças com paralisia cereb180ral grave, após o tratamento com produtos de toxina botulínica, inclusive após o uso off-label (por exemplo, área do pe181scoço). O risco é considerado particularmente alto em pacientes pediátricos com um estado de saúde subjacente ruim ou em pacientes com debilidade ne182urológica significativa, disfagia ou em pacientes com história recente de pneumonia por aspiração ou doença pulmonar. A segu183rança e eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos ou com menos de 12 quilos de peso corporal para sialorreia crônica não foram estabelecidas.184

Estudos pré-clínicos185

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para os seres humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança cardiovascular. Os resultados de estudos de toxici186dade de dose repetida sobre a toxicidade sistêmica de XEOMIN® após injeção intramuscular em animais foram principalmente relacionados à sua ação farmacodinâmica, ou seja, atonia, paresia e atrofia do músculo injetado.

Em um estudo crônico em ratos, XEOMIN® foi injetado na glândula salivar. O peso da glândula salivar submandibular injetada foi reduzido em todos os níveis de dosagem, e atrofia acinar da glândula salivar foi observada na dose mais alta de 40 LDU / kg após quatro injeções repetidas de XEOMIN® em intervalos de 8 semanas em ratos. Nenhuma evidência de intolerabilidade local foi observada.

Os estudos de toxicidade reprodutiva com XEOMIN® não mostraram efeitos adversos na fertilidade masculina ou feminina em coelhos, nem efeitos diretos no desenvolvimento embriofetal ou no desenvolvimento pré e pós-natal em ratos e / ou coelhos.

No entanto, a administração de XEOMIN® em estudos de embriotoxicidade em níveis de dose que exibem toxicidade materna aumentou o número de abortos em coelhos e diminuiu ligeiramente o peso corporal do feto em ratos.

Em um estudo de toxicidade juvenil pós-desmame em ratos, atrofia do epitélio germinativo testicular e hipospermia foram observadas na dose mais alta testada, mas nenhuma toxicidade sistêmica franca, além do retardo de crescimento, foi detectada no nível de dose de 10 unidades / kg e abaixo.

Estudos de genotoxicidade ou carcinogenicidade e não foram realizados com XEOMIN®.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A coadministração de XEOMIN® com antibióticos aminoglicosídeos ou outros medicamentos que interfiram com a transmissão neuromuscular, por exemplo, relaxantes musculares do tipo tubocurarina, deverá ser realizada com cuidado pois estes medicamentos podem potencializar o efeito da toxina. Além disso, quando usado para o tratamento de sialorreia crônica, a irradiação para a cabeça e pescoço e / ou co-administração de anticolinérgicos (por exemplo, atropina, glicopirrolato, copolamina) pode aumentar o efeito da toxina. O tratamento de sialorreia com XEOMIN® concomitantemente à radioterapia não é recomendado.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O produto deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Desde que o frasco ampola esteja lacrado, a validade é 36 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Solução reconstituída: Foi demonstrada a estabilidade química e física em uso para 24 horas a 2-8°C.